X-chromosomale overerving door mutaties in het AVPR2 gen
Het AVPR2 gen ligt op chromosoom Xq28 en codeert voor de vasopressine 2 (V2) receptor (371 aminozuren). Het gen heeft drie exons en twee kleine introns. In figuur 11 is de V2 receptor weergegeven hoe deze in het niercelmembraan voorkomt. Wanneer een mutatie optreed in het AVPR2 gen veranderd de V2 receptor, waardoor deze zijn functie niet meer kan uitvoeren. Hierdoor ontstaat NDI. Deze erfelijke vorm van NDI komt vooral voor bij mannen, omdat het een “recessieve” X-chromosomale ziekte is. Van de erfelijke vormen van NDI is 90% X-chromosomaal.[1,12,14]

Figuur 11; De V2 receptor in het celmembraan (oranje band).
De gekleurde bolletjes geven aan waar mutaties in de receptor gevonden zijn.
Bij sommige bolletjes staan driehoekjes, op deze plaatsen kunnen meer dan één mutatie voorkomen in hetzelfde codon.[12]

Er zijn meer dan 180 verschillende mutaties gevonden in de V2 receptor. De mutaties worden onderverdeeld in 4 klassen. Klasse 1 mutaties hebben een defecte mRNA synthese tot gevolg. Splice-site en frameshift mutaties behoren tot klasse 1. Ook mutaties waardoor de translatie niet wordt afgemaakt behoren tot klasse 1. Deze mutaties hebben tot gevolg dat er helemaal geen V2 receptoren in het celmembraan aanwezig zijn.
De meeste mutaties in de V2 receptor behoren tot klasse 2. Dit zijn mutaties die resulteren in een verkeerde translatie, waardoor het eiwit verkeerd vouwt. Deze mutanten blijven achter in het ER en worden afgebroken. De meeste missense mutaties, in-frame mutaties en sommige nonsense mutaties vallen onder klasse 2. Een aantal van deze mutaties zijn R143P, E242stop, V287del en A294P.
Klasse 3 mutaties hebben tot gevolg dat V2 receptor niet kan binden aan het stimulerende G-protein en klasse 4 mutaties hebben een verminderde AVP-binding tot gevolg. Beide klassen komen minder vaak voor dan klasse 1 en 2 mutaties. Een aantal klasse 3 mutaties zijn D85N en R137H. Een aantal klasse 4 mutaties zijn L44F, V88M, R181C en V206D.[14]

De mutaties in het AVPR2 gen treden op bij een CpG site. Dat is een regio in het DNA waar een cytosine langs een guanine ligt. Op CpG sites treed methylering op, met uitzondering van de CpG islands (regio’s in het DNA met veel CpG sites). De missense mutaties die optreden bij een CpG site kan het gevolg zijn van deaminatie van een gemethyleerde cytosine. Door de deaminatie ontstaat een thymine. Deze substitutie wordt niet opgemerkt en daardoor niet gerepareerd.[4,14]
Bij alle mutaties treed de binding met het AVP minder of niet op, waardoor er minder of geen water wordt onttrokken aan de urine.[14]
 

 Home
AVPR2
AQP2
Back

Laatste update: 05 oktober 2009

Renske Janssen
DAS 10 Human Genetic Disorders
Onderwerp: Nefrogene Diabetes Insipidus
4e jaar Applied Science
Fontys Hogeschool Toegepaste Natuurwetenschappen